Risikobewertung und Kontrolle in der Richtlinie für e

1. Einführung

Eine regulatorische Richtlinie für elementare Verunreinigungen in Arzneimitteln wurde vom Internationalen Rat für die Harmonisierung der technischen Anforderungen für Arzneimittel für die Verwendung des menschlichen Gebrauchs (ICH) formuliert. In Japan wurde es als "Hinweis zur Richtlinie für Elementarverunreinigungen in Pharmazeutika" (Yakushokushinahatsu-Benachrichtigung Nr. 0930-4 aus der Bewertungs- und Lizenzabteilung, Pharmazeutikal- und Lebensmittelsicherheitsamt, Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Welf [MHLW], veröffentlicht (Yakushokushatsu Nr. datiert 30. September 2015). Eine zweite Ergänzung zur japanischen Pharmacopoeia (JP) XVII (MHLW -Benachrichtigung Nr. 49, vor einigen Jahren vom 28. Juni 2019), enthält die allgemeine Informationen "Kontrolle über elementare Verunreinigungen in Arzneimitteln in Arzneimitteln" im Einklang mit der Richtlinie. Darüber hinaus enthält der im Juni 2021 angekündigte JP XVIII eine zusätzliche Bestimmung an die allgemeinen Mitteilungen zur Kontrolle elementarer Verunreinigungen und eine Änderung der allgemeinen Tests, Prozesse und Apparate. Die Updates sind unten zusammengefasst.

Die Bewertung der Produktrisiko, eine wichtige Aufgabe bei der Kontrolle elementarer Verunreinigungen, und ihre Verfahren werden dann kurz beschrieben. Ein Beispielansatz zur Risikobewertung ist nachstehend beschrieben.

2. Aktualisierungen im JP XVIII.

Die JP XVIII hat die Kontrolle von Elementarreinheiten im Rahmen der allgemeinen Mitteilung 34 neu eingebaut, wodurch ein JP-lister Arzneimittel gemäß den Bestimmungen zu elementaren Verunreinigungen in den JP-allgemeinen Tests, Prozessen und Apparaten geeignet ist. Arzneimittelprodukte, Arzneimittelsubstanzen, Zusatzstoffe sowie andere Gegenstände sind erforderlich, um die Anforderungen an die Verunreinigungskontrolle aufgrund der Richtlinie innerhalb von 36 Monaten nach der Durchsetzung der Benachrichtigung (bis Juni 2024) zu erfüllen.

Die Bestimmungen für Tests wurden entwickelt, indem Abschnitt 2.66, "Elementarverunreinigungen" in den allgemeinen Tests, Prozessen und Apparaten und "Kontrolle von Elementarverunreinigungen in Arzneimitteln" in den allgemeinen Informationen zusammengefasst wurden. Der Inhalt spiegelt die Modifikationen der zulässigen täglichen Exposition gegenüber Chrom wider, die in der ICH-Q3D-Hinweis zur Änderung der Richtlinie für Elementarverunreinigungen in Pharmazeutika (Yakuseiyakushinhatsu-Benachrichtigung Nr. 0626-1 vom Direktor der Direktorin der Drogenbewertung und der Lizenzierung, Pharmaceutical Nr. 0626-1, erschienen. Sicherheits- und Umweltgesundheitsbüro, MHLW, vom 26. Juni 2020).

In Anbetracht der Tatsache, dass 36 Monate nach der Ankündigung der Richtlinie vergangen sind, wurde entschieden, dass bestehende Arzneimittel in den Umfang der Richtlinie enthalten sind. Es wird erwartet, dass die Bewertung und Kontrolle von elementaren Verunreinigungen zunehmend betont wird.

Die ICH -Richtlinie für Elementarverunreinigungen gilt für neue Arzneimittelprodukte, wenn neue Arzneimittelherstellung und -vermarktung angewendet wird, während Medikamente für andere Verschreibungen als die im JP aufgeführten Medikamente unter dem erweiterten Umfang der Anwendung der vorliegenden Benachrichtigung über die Richtlinie einer ähnlichen Kontrolle unterliegen Nach dem "Hinweis zum Umgang mit elementaren Verunreinigungen in ethischen Medikamenten" (Yakuseiyakushinhatsu-Benachrichtigung Nr. 1228-7 vom 28. Dezember 2020).

3. Risikobewertung

Der Risikobewertungsprozess für Elementarverunreinigungen wird in den folgenden Schritten durchgeführt:

Identifikation
Identifizieren Sie mögliche Quellen von Elementarverunreinigungen und ihren Weg in Arzneimittelprodukte

Auswertung
Bewerten Sie Elementarverunreinigungen im Arzneimittelprodukt durch Vergleich ihrer beobachteten oder vorhergesagten Werte und zulässigen täglichen Expositionswerten (PDE)

Zusammenfassung
Die Ergebnisse der Risikobewertung werden zusammengefasst und dokumentiert. Es wird dann berücksichtigt, ob Kontrollverfahren angemessen sind oder ob weitere Kontrollverfahren erforderlich sind.

Diese Schritte werden iteriert, um die entsprechenden Kontrollverfahren festzulegen.

3.1. Identifizierung von Quellen von Elementarverunreinigungen

Die Follower sind potenzielle Kontaminationsquellen mit elementaren Verunreinigungen, die im Herstellungsprozess für das Arzneimittel in Betracht gezogen werden sollen:

Restverunreinigungen von Elementen, die absichtlich während der Herstellung von Arzneimittelproduktzutaten wie Arzneimittelsubstanzen und Hilfsstoffen hinzugefügt wurden (z. B. Katalysatoren)
Elementarverunreinigungen, die nicht absichtlich in die Arzneimittelsubstanz, Wasser oder Hilfsstoffe hinzugefügt werden und möglicherweise darin enthalten sind

Elementare Verunreinigungen, die möglicherweise in die Arzneimittelsubstanz und/oder das Arzneimittelprodukt aus Herstellungsgeräten eingeführt werden.

Elementare Verunreinigungen, die das Potenzial haben, in die Drogensubstanz- und Arzneimittelprodukte aus Containerverschlusssystemen ausgelaugt zu werden.

Abbildung 1 zeigt die Komponenten des Herstellungsprozesses für das Arzneimittelprodukt. Bei der Risikobewertung muss berücksichtigt werden, dass die Mengen an Elementarverunreinigungen aus potenziellen Quellen in jeder Komponente die Gesamtmenge an Elementarverunreinigungen im Arzneimittel beeinflussen können.

Es gibt zwei häufige Ansätze für eine Risikobewertung: den "Komponentenansatz", der sich auf Elementarverunreinigungen in verschiedenen Komponenten konzentriert, und den "Arzneimittelansatz", der sich auf Elementarverunreinigungen im fertigen Produkt konzentriert. Quellen für Kontamination und andere Faktoren, die in den Ansätzen berücksichtigt werden sollen Auswirkungen.

3.2. Bewertung von Elementarverunreinigungen (Umwandlung zwischen PDE -Werten und maximal zulässige Konzentration)

Nach der Identifizierung der Quelle für Kontaminations- und Zielelemente werden individuelle Elementarverunreinigungen im Arzneimittelprodukt durch Vergleich beobachteter oder vorhergesagter Werte und voreingestellter PDE -Werte bewertet. Die Richtlinie beschreibt vier Methoden zum Konvertieren der PDE -Werte in die maximal zulässigen Konzentrationen, bevor sie mit den beobachteten oder vorhergesagten Werten verglichen werden: Optionen 1, 2a, 2b und 3. Im Komponentenansatz wird die geeignete Methode aus den Optionen 1 ausgewählt. 2a und 2b. Im Arzneimittelansatz wird Option 3 für die Umwandlung zur Bewertung des fertigen Produkts verwendet. (Einzelheiten zur Bewertung finden Sie in Abschnitt 7 der Richtlinie.)

3.3. Kontrolle der Elementarverunreinigungen

Die Richtlinie definiert den Kontrollschwellenwert als 30% des PDE -Werts. Wenn der Niveau einer elementaren Verunreinigung niedriger als der Kontrollschwellenwert ist, ist keine zusätzliche Kontrolle erforderlich. Wenn der Level wahrscheinlich den Kontrollschwellenwert überschreitet, aber niedriger als der PDE -Wert ist, ist es erforderlich, Maßnahmen zu ergreifen, um das Niveau zu senken. Beispiele Gegenmaßnahmen umfassen eine vorgelagerte Steuerung, die Neuauswahl von Komponenten sowie das Container- und Verschlussensystem sowie die Festlegung von Spezifikationen.

Wenn der Verunreinigungsgrad den PDE -Wert überschreitet, sind weitere Gegenmaßnahmen erforderlich. Wenn jedoch technisch machbare Gegenmaßnahmen verfügbar sind, kann das Niveau unter bestimmten Bedingungen akzeptiert werden, wie sie in den Trainingsmethoden, Modul 6, durch Erläuterung von Gründen angegeben werden.

4. Primärbewertung durch Screening

Viele Methoden zur Risikobewertung sind verfügbar. Bei Verwendung des Arzneimittelansatzes zur Durchführung der Bewertung ist der erste Schritt die Erfassung quantitativer Daten zu Elementarverunreinigungen im Arzneimittelprodukt, und darauf wird die zu bewertende Identifizierung von Zielelementen gefolgt. Wenn die verfügbaren quantitativen Daten zu elementaren Verunreinigungen nicht ausreichend sind, müssen sie tatsächlich im Arzneimittelprodukt quantifiziert werden. Eine wirksame Methode zur Verengung von Zielelementen besteht darin, die Screening -Analyse zu verwenden, um die maximal zulässigen Konzentrationskontrollschwellen für die 24 in ICH Q3D aufgeführten Zielelemente zu vergleichen.

Die zulässigen Konzentrationen wurden berechnet, indem die parenteralen PDE -Werte durch die maximale tägliche Aufnahme (2 ml) in Option 3 geteilt wurden. In diesem Fall wurde die Quantifizierungsgrenze auf 10% der zulässigen Konzentrationen oder niedriger eingestellt. Für Elemente, für die die zulässige Konzentration besonders höher ist als die von anderen Elementen wie Chrom, kann die Kontamination mit den elementaren Verunreinigungen durch Bewertung der Quantifizierungsgrenze bei niedrigeren Konzentrationen wie bei anderen Elementen überprüft werden.

Darüber hinaus variiert die zulässige Konzentration zwischen verschiedenen Zielelementen, wie im Beispiel angegeben. Daher wird es einfacher, Standardlösungen vorzubereiten, indem im Handel erhältliche gemischte Standardlösungen verwendet werden, deren Konzentrationen in die ICH-Q3D-Anforderungen eingestuft werden, um die Verdünnungsarbeiten zu überspringen und eine hohe Genauigkeit zu gewährleisten.

In diesem Fall wurden PB und SB in höheren Niveaus nachgewiesen als ihre jeweiligen Kontrollschwellen; Daher scheint eine zusätzliche Kontrolle erforderlich zu sein, einschließlich der Identifizierung von Quellen der Kontamination, der stromaufwärts gelegenen Kontrolle und gegebenenfalls der Einrichtung von Spezifikationen für dieses Produkt.

Bei parenteralen Produkten gibt es nicht nur Bedenken hinsichtlich der Elementarverunreinigungen im Arzneimittelprodukt, sondern auch um das Auslösen von Materialskomponenten des Pakets während der Haltbarkeit des Arzneimittelprodukts. Das Risiko einer Kontamination aus dem Container- und Verschlusssystem muss auf der Grundlage von Testdaten aus Stabilitätstests und Tests unter schweren Bedingungen oder von den von Komponentenherstellern gesammelten Informationen separat bewertet werden.

5. Schlussfolgerung

Eine Screening -Bewertung, um den Inhalt der Risikobewertung zu erklären, wurde als Beispiel mit parenteralem Produkt beschrieben. Abhängig vom Weg der Verabreichung, Komponenten und anderer Faktoren, die Handlungen im Einklang mit unterschiedlichen Situationen erfordern, sind verschiedene Hähne für die Risikobewertung von Elementarverunreinigungen vorhanden. Es wird empfohlen, dass sich der Hersteller nicht nur auf die Richtlinie bezieht, sondern auch auf andere verschiedene Informationsquellen wie die Schulungsmodule, die Details und Literaturdaten zu außerhalb Japan verwendeten Hilfsscheiben zeigen. Es ist zu beachten, dass JP-Arzneimittelprodukte und Nicht-JP-Arzneimittel, wie in Abschnitt 2 beschrieben Durchsetzung der offiziellen Ankündigung des JP XVIII.